Геном

Nature Genetics, том 55, страницы 964–972 (2023 г.) Процитировать эту статью

9754 Доступа

433 Альтметрика

Подробности о метриках

Спонтанная диссекция коронарной артерии (СИБС) является малоизученной причиной инфаркта миокарда, поражающего преимущественно женщин. Неизвестно, в какой степени СИБС генетически отличается от других сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклеротическую ишемическую болезнь сердца (ИБС). Здесь мы представляем метаанализ полногеномных ассоциаций (1917 случаев и 9292 контроля), идентифицирующий 16 локусов риска для СИБС. В интегративных функциональных аннотациях приоритет отдается генам, которые, вероятно, будут регулироваться в гладкомышечных клетках сосудов и фибробластах артерий и участвуют в биологии внеклеточного матрикса. Один локус, содержащий ген тканевого фактора F3, который участвует в инициации каскада свертывания крови, по-видимому, специфичен для риска СИБС. Несколько связанных вариантов имеют диаметрально противоположные ассоциации с ИБС, что позволяет предположить, что общие биологические процессы способствуют обоим заболеваниям, но через разные механизмы. Мы также предполагаем причинную роль высокого кровяного давления при СИБС. Наши результаты предоставляют новую патофизиологическую информацию, касающуюся целостности артерий и тканевой коагуляции при СИБС, и закладывают основу для будущих специфических методов лечения и профилактики.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности среди женщин, однако гендерно-специфические аспекты риска сердечно-сосудистых заболеваний и острого инфаркта миокарда (ОИМ) остаются недостаточно изученными1. Спонтанная диссекция коронарной артерии (СИБС) и атеросклеротическая ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются причинами острых коронарных синдромов, приводящих к ОИМ2,3,4,5,6. Однако, в отличие от ИБС, СИБС поражает более молодую, преимущественно женскую популяцию7 и возникает в результате развития гематомы, приводящей к расслоению средней оболочки коронарной оболочки с последующим формированием ложного просвета, а не эрозии или разрыва атеросклеротической бляшки8. СКБС клинически ассоциирована с мигренью9 и экстракоронарными артериопатиями, включая фибромускулярную дисплазию (ФМД)10,11,12,13. Однако сопутствующий коронарный атеросклероз встречается редко8,14. Хотя генетическая основа ИБС становится все более четкой15, патофизиология СИБС остается плохо изученной4. Поиск мутаций с высокой проникающей способностью в потенциальных путях или путем секвенирования дал низкую результативность, что часто указывает на гены, участвующие в других клинически недиагностированных наследственных синдромах, манифестирующих как SCAD16. Предыдущие исследования влияния общих генетических вариаций на риск СИБС описали пять подтвержденных локусов риска17,18,19,20.

В этой статье мы провели метаанализ полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), включающих 1917 случаев SCAD и 9292 контрольных группы европейского происхождения. Мы идентифицировали 16 локусов риска, в том числе 11 новых ассоциативных сигналов, демонстрируя значительную полигенную наследственность этого заболевания. Важно отметить, что мы показываем, что несколько общих генетических локусов риска для СИБС являются общими с ИБС, но имеют направленно противоположный эффект и различный генетический вклад установленных факторов сердечно-сосудистого риска. Эти результаты указывают на то, что целостность артерий, связанная с биологией внеклеточного матрикса, сосудистым тонусом и коагуляцией тканей, влияет на патофизиологию СИБС.

Мы провели метаанализ GWAS восьми независимых исследований «случай-контроль» (дополнительные рисунки 1 и 2 и дополнительная таблица 1). Шестнадцать локусов продемонстрировали значимые для всего генома сигналы ассоциации с СИБС, среди которых 11 были впервые описаны для этого заболевания (таблица 1, рисунок 1а, дополнительная таблица 2 и дополнительная диаграмма 3). Недавно сообщалось об одном локусе на хромосоме 4 (AFAP1) при СИБС в контексте беременности19, и в настоящее время подтверждено, что он обычно участвует в СИБС (таблица 1). Предполагаемые отношения шансов ассоциированных локусов варьировались от 1,25 (95% доверительный интервал (ДИ) = 1,16–1,35) в ZNF827 на хромосоме 4 до 2,04 (95% ДИ = 1,77–2,35) на хромосоме 21 рядом с KCNE2 (таблица 1). Мы сообщаем о доказательствах значительной полигенности при СИБС с предполагаемой наследственностью на основе однонуклеотидного полиморфизма (SNP) выше 0,70 (h2SNP = 0,71 ± 0,11 по шкале ответственности с использованием регрессии оценки неравновесия по сцеплению21 и h2SNP = 0,70 ± 0,12 с использованием SumHer22; дополнительная таблица 3). ). Локус ECM1/ADAMTSL4 на хромосоме 1 отвечал за наибольшую долю наследуемости SCAD в нашем наборе данных (h2 = 0,028), за ним следовал локус COL4A1/COL4A2, который содержал два независимых сигнала GWAS (h2 = 0,022; дополнительная таблица 4 и дополнительная таблица). рис. 4). В целом, по нашим оценкам, 16 локусов объясняют ~24% общей наследственности SCAD на основе SNP (дополнительная таблица 4).

1% of cells in artery tissue24. The SCAD 95% credible set of causal SNPs and their linkage disequilibrium proxies were matched to random pools of neighboring SNPs using the GREGOR package43. Enrichment represents the ratio of the number of SCAD SNPs overlapping open chromatin regions over the average number of matched SNPs overlapping the same regions. P values were evaluated by binomial one-sided test, with greater enrichment as the alternative hypothesis43. The bottom dashed line represents significance (P < 0.05) after adjustment for 105 subclusters. Higher opacity is used to identify significant associations (adjusted P < 0.05). Bottom, composition of artery tissues relative to 105 single-cell subclusters, as determined by snATAC-seq in 30 adult tissues24. Only subclusters representing >1% of cells from either the aorta or tibial artery were represented. b, Representation of the SCAD TWAS z score for each prioritized gene in GWAS loci. The point shape indicates the tissue used in the TWAS association. The point color distinguishes genes located at different loci. The absence of a symbol indicates that the gene did not show significant heritability based on the eQTL data in the corresponding tissue. TWAS P values were calculated by two-tailed z test against a null distribution calculated by permutation for each gene or tissue44. Higher opacity is used to identify significant associations (Bonferroni adjusted P < 0.05), corresponding to a z score of >4.8 or <−4.8 (dashed gray lines)./p>90%)2,4. Using genetic association colocalization and genetic correlation, we genetically compared SCAD with CAD. We found that, among SCAD loci, several were known to associate with CAD. Disease association colocalization analyses showed that for six loci SCAD and CAD are likely to share the same causal variants with high posterior probabilities (posterior probability of the shared causal variant hypothesis (H4) = 84–100%), but all with opposite risk alleles (Fig. 3a and Supplementary Table 7). Genetic correlation confirmed a genome-wide negative correlation between SCAD and CAD (rg = −0.12 ± 0.04; P = 3.7 × 10−3) (Supplementary Table 10), including after conditioning SCAD GWAS results on systolic blood pressure (SBP) or diastolic blood pressure (DBP) GWAS results using the multitrait-based conditional and joint analysis (mtCOJO) tool31 (rgCAD/SBP = −0.19 ± 0.04 (P = 4.6 × 10−6); rgCAD/DBP = −0.19 ± 0.04 (P = 1.3 × 10−5)) (Supplementary Table 12 and Supplementary Fig. 11)./p> 0.7) with the lead SNP at each locus, based on information from European populations (1000 Genomes reference panel) queried using the ldproxy function of the LDlinkR package (version 1.1.2)49./p>1% of cells in at least one arterial tissue (T lymphocyte 1, CD8+, endothelial general 2, endothelial general 1, macrophage general, fibroblast general, vascular smooth muscle 2 or vascular smooth muscle 1) were extracted and grouped by annotated cell type as T lymphocytes, macrophages, fibroblasts, endothelial cells and VSMCs, respectively. Genome coverage was calculated using the bedtools (version 2.29.0) coverage function. We detected peaks from bedGraph output using the MACS2 bdgpeakcall function (Galaxy Version 2.1.1.20160309.0) on the Galaxy webserver52,53. All peak files were extended 100 base pairs upstream and downstream using the bedtools (version 2.29.0) slop function. We detected overlaps of SCAD potential functional variants with relevant genomic regions using the findOverlap function from the rtracklayer package (version 1.52.1)54. We used the Integrated Genome Browser (version 9.1.8) to visualize read density profiles and peak positions in the context of the human genome55./p>75% or if eQTL association was significant for SCAD lead SNPs and H4 was over 25%. TWASs were performed using the FUSION R/Python package44. Gene expression models were pre-computed from GTEx data (version 8 release) and were provided by the authors. Only genes with a heritability P < 0.01 were used in the analysis. Both tools used linkage disequilibrium information from the European panel of phase 3 of the 1000 Genomes Project. Bonferroni multiple testing correction was applied using the p.adjust function in R (version 4.1.0). Significant capture Hi-C hits in aorta tissue were provided as supplementary data by Jung et al.25. Genes associated with mouse cardiovascular phenotypes (code MP:0005385) were retrieved from the Mouse Genome Informatics database (www.informatics.jax.org)56. We also queried the DisGeNET database, using the disgenet2r package (version 0.99.2), for genes with reported evidence in human cardiovascular disease (code C14) with a score of >0.2, including “ALL” databases57. In the absence of a missense variant, colocalization and TWAS criteria were given a tenfold weight compared with other criteria. At each locus, we prioritized genes fulfilling the largest number of criteria. In cases where several candidates were retained, we prioritized genes that were most likely to have a function in arterial disease (for example, expression in arterial tissues or exclusion of pseudo-genes)./p>30% across 1,000 generated Bayesian networks starting from different random genes. Bayesian networks were combined for the top GWAS hits query, and mouse gene symbols were converted to their human orthologs. Bayesian networks were queried for the identified top GWAS hits to identify their first-degree network connections and to determine connections between their surrounding subnetwork nodes. The directions of edges were informed by prior knowledge, such as eQTLs and previously known regulatory relationships between genes. Subnetworks were annotated by top biological pathways representative of the subnetwork genes using Enrichr with a false discovery rate of <0.05./p> 0.9) and located within 500 kb from the SCAD lead SNP. COL4A1 and COL4A2 loci were separated by placing an equidistant border from SCAD lead SNPs for the inclusion of SNPs in the analysis. Signal colocalization was evaluated using the R coloc package (version 5.1.0) with default values as priors. We reported H4 coefficients indicating the probability of two signals sharing a common causal variant at each locus./p> 0.6 within a 10,000 kb window)./p>

Новости